El duelo más atractivo de los Cuartos de Final es el que protagonizarán Guadalajara y Pumas, el cuarto ante el quinto lugar de la tabla, un partido de poder a poder; sin embargo el conjunto de Chivas es el equipo que más se le ha dificultado a Pumas en los últimos años, ya que ir a Guadalajara representa una misión casi imposible para los azul y oro.
Las estadísticas colocan a Chivas como un conjunto dominante sobre los Pumas jugando en el Estado de Jalisco; ya sea en el Estadio Jalisco o en el actual Estadio Akron. Muestra de ello son los dos únicos triunfos que el cuadro universitario ha logrado en los últimos 20 años; ambos en el año 2018; con marcadores de 1-3 y 1-2; en duelos correspondientes a la Copa MX y al Apertura 2018.
El resto de los enfrentamientos registran una dramática cifra que arroja 11 victorias para el Rebaño, en condición de local y apenas 12 empates; haciendo que para los de Ciudad Universitaria, Guadalajara sea una misión muy complicada de resolver.
En los últimos encuentros Guadalajara ha mostrado el poderío en casa, ya que desde el 2018 el conjunto de Pumas ha caído en sus últimas cuatro visitas; por marcadores de 2-1, 3-1, 4-1 y 3-1; ésta última en el Torneo Apertura 2022.
